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Nature Communications:新發現的分子對血管炎癥具有雙重保護作用

2021-05-01 06:59:30梅斯醫學
核心提示:近日,來自美國杜克大學醫學院和新加坡科學技術研究機構(A*STAR)的多學科研究小組發現了一種名為MOCCI的新線粒體肽,在調節血管炎在調節血管炎癥和免疫方面發揮著重要作用。

血管炎癥,可導致組織損傷、動脈粥樣硬化和纖維化等心血管疾病。盡管一些治療方法在臨床試驗中顯示出有希望的結果,但有相當大的副作用,如免疫抑制導致感染的風險增加,而且療效有限。因此,迫切需要更有效的治療方法。

近日,來自美國杜克大學醫學院和新加坡科學技術研究機構(A*STAR)的多學科研究小組發現了一種名為MOCCI的新線粒體肽,在調節血管炎癥和免疫方面發揮著重要作用。這項發表在Nature Communications上的研究,揭示了一個基因是如何編碼兩個分子,在病毒感染后提供雙管齊下的保護。

鑒于線粒體酶是由核基因組中的sORFs編碼的肽,被導入線粒體,用于線粒體功能的各個層面。在描述參與代謝調節的線粒體-SEPS時,研究人員發現線粒體-SEPS和炎癥途徑之間存在著意想不到的負相關關系,如擴張型心肌病的人類心臟轉錄組中的干擾素信號,是一種慢性血管炎癥的設置(圖1a)。促使研究者設計了一種策略,以發現迄今為止尚未定性的參與調節炎癥,特別是血管系統的炎癥線粒體-SEPs。

研究人員采用了一種無偏見的蛋白質基因組學策略,基于核糖體譜(Ribo-seq)和RNA測序(RNA-seq),對用IL-1β處理的初級HAECs進行處理(圖1b)。隨后選擇了處理后45分鐘、12和24小時來捕捉炎癥反應的全過程,包括解決激活的促炎癥標志物NF-κB活性、ICAM-1和VCAM-1的下降趨勢所示(圖1b)。

此外,研究團隊還使用來自兩個健康男性捐贈者的HAECs,一式三份,以避免捐贈者的特定影響,并進行配對的Ribo-seq與RNA-seq。使用RiboTaper13從遺數據集中識別所有屬于基因組中已知共識編碼序列(CCDS)區域的表達的ORFs。這些被過濾的ORFs只包括編碼小于100個氨基酸的肽,并排除那些與較大蛋白質重疊的ORFs(圖1c)。只有那些符合基于已知SEPs參數的質量控制指標的才被保留。

研究分析確定了21個推定的炎癥性線粒體-SEPS(i-Mito-SEP)。

根據其差異性表達的程度,以及它是否對線粒體動機、基因特征或兩者都是陽性的,對每個幸存的候選者進行了分類(圖1e)。排名第一的i-Mito-SEP候選者是由C15ORF48基因編碼的一個83aa的肽,也叫NMES-1,它在IL-1β處理后顯示出最大的上調,并且兩種預測方法都預測它是線粒體。

此外,還證實了IL-1β處理后Ribo-seq讀數增加,表明炎癥期間有更多的翻譯(圖1f)。在整個ORF中也檢測到了框內P-位點讀數(圖1g)。這使得研究者能夠區分備用的翻譯起始點,并準確地確定SEP的起始點。

整個研究結果發現,MOCCI是復合體IV的一個迄今未知的成分,復合體IV是線粒體中負責產生能量的一系列酶的一部分,稱為電子傳輸鏈。在炎癥期間,MOCCI并入復合物IV以抑制其活性,且這種抑制作用是減少病毒感染后的炎癥所必需的。

研究人員還發現,MOCCI是與一種名為miR-147b的微型RNA分子一起制造的。這兩個分子由同一基因的不同部分組成。Mocci起源于編碼蛋白質的基因序列,而miR-147b則來自非編碼區。

MiR-147b分子在發揮抗炎作用的同時,積極阻止病毒復制。這意味著MOCCI和miR-147b協同發揮作用,幫助控制病毒感染和抑制炎癥。

這項研究的主要作者Cheryl Lee博士表示,MOCCI實質上改變了細胞中部分能量產生中心的用途,以調節炎癥。

研究人員表示,下一步將探索如何開發能夠模仿miR147b的抗炎作用的靶向藥理療法,還計劃調查MOCCI在結腸炎和牛皮癬等常見慢性炎癥性疾病中的作用。

原始出處:

Cheryl Q. E. Lee et al. Coding and non-coding roles of MOCCI (C15ORF48) coordinate to regulate host inflammation and immunity, Nature Communications (2021). DOI: 10.1038/s41467-021-22397-5

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