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基于CYP2C19 *2&*3基因檢測的個體化抗血小板治療策略 對冠脈支架植入術后患者臨床預后的影響

2019-11-06 17:13:0739健康網

  專家介紹:

  侯應龍

  山東大學教授,博士生研究生導師,山東省千佛山醫院心內科主任。

  心血管內科常見病與多發病的診治與治療,對疑難、危重病人的診治有豐富的臨床經驗,各種快速心律失常的心內電生理檢查與射頻消融術,冠心病介入治療,尤其是急性心肌梗死的介入治療,各種永久性心臟起搏器植入術。

  背景:

  目前,冠心。╟oronary artery disease,CAD)已經嚴重影響人類健康,且其發病率日益增加,與單純藥物治療相比,經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)可以降低死亡率和心肌梗死(myocardial infarction,MI)風險,已經成為CAD重要的治療手段,然而研究發現,在PCI術后18個月內,支架內血栓形成(stent thrombosis,ST)的發生率高達1.5%,這已成為介入治療相關的嚴重問題[1]。

  阿司匹林聯合P2Y12抑制劑的雙聯抗血小板治療是PCI術后抗栓治療的基石,在預防血栓事件中起到重要作用,而氯吡格雷作為應用最廣泛的P2Y12受體抑制劑,可有效降低ST、MI復發和其他主要心血管不良事件(major adverse cardiac events,MACEs)的發生率[2,3]。然而,氯吡格雷的療效存在很明顯的因人而異的現象,在接受氯吡格雷治療的患者中,很大一部分表現出抗血小板療效減弱,甚至無效,即治療中血小板高反應性(high on-treatment platelet reactivity,HTPR),而研究證實,HTPR是PCI術后發生缺血事件的主要危險因素[4,5],因此,個體化抗血小板治療(personalized antiplatelet therapy,PAPT)策略顯得尤為重要。

  在臨床實踐中,醫生通常根據患者的臨床情況調整抗血小板治療策略,即經驗性PAPT策略,例如患者為穩定型CAD還是急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)、是否伴有其他合并疾。ㄈ缣悄虿、高血壓病、高脂血癥)、是否存在復雜的冠狀動脈病變、是否存在明顯的出血風險等等,這種PAPT治療方案的制定相對主觀;而另一方面,人們也逐漸采取一些比較客觀的實驗室檢查手段來指導PAPT,其中比較常見的方法之一即為CYP2C19基因型檢測。

  已經發現,參與氯吡格雷兩步活化過程的CYP2C19的遺傳多態性與HTPR高度相關[6],其中,CYP2C19 *2與CYP2C19 *3作為CYP2C19兩個最重要的功能缺失位點,與氯吡格雷的療效存在十分密切的相關性[7];诖,為了提高氯吡格雷的抗血小板療效,以CYP2C19 *2&*3基因型檢測為指導的PAPT在逐漸臨床上得到應用。

  近年來已有多項研究評價了CYP2C19基因多態性、氯吡格雷抗血小板療效、PCI術后臨床預后三者之間的關系,然而結果并不一致[7-13]。本研究為一項臨床回顧性隊列研究,以接受PCI治療的CAD患者為研究對象,目的在于進一步評估基于CYP2C19 *2&*3基因型檢測的PAPT所帶來的臨床獲益,與之前的臨床研究相比,本研究比較了以CYP2C19 *2&*3基因型檢測為指導的PAPT與經驗性PAPT對PCI術后臨床預后影響的差異。

  方法:

  本研究納入了2012年3月至2015年8月在本院心血管內科接受PCI治療的CAD患者,其中接受CYP2C19 *2和*3基因檢測指導PAPT的為基因檢測組,接受經驗性PAPT治療的為常規治療組。

  在基因檢測組中,進行CYP2C19 *2和*3基因型檢測,在阿司匹林治療的基礎上,根據基因檢測結果調整P2Y12受體拮抗劑治療方案:CYP2C19 *1/*1攜帶者,也稱為快代謝者(extensive metabolizers,EMs),在PCI術前給予氯吡格雷300mg負荷劑量,之后75mg/d,維持至少1年;CYP2C19 *1/*2或*1/*3基因型攜帶者,也稱為中代謝者(intermediate metabolizers,IMs),在PCI術前給予氯吡格雷300mg負荷劑量,之后150mg/d,維持至少1年;CYP2C19 *2/*2、*2/*3或*3/*3基因型攜帶者,也被稱為慢代謝者(poor metabolizers,PMs),在PCI術前給予替格瑞洛180mg負荷劑量,之后90mg/bid,維持至少1年。

  在常規治療組中,未進行CYP2C19 *2和*3基因型檢測,在阿司匹林治療的基礎上,根據臨床經驗選擇P2Y12受體拮抗劑,給予氯吡格雷(在PCI術前給予300mg負荷劑量+ 75mg/d維持劑量)或替格瑞洛(在PCI術前給予180mg負荷劑量+ 90mg/d維持劑量),維持至少1年。一般而言,在經驗性PAPT策略上,對于急診PCI患者,以及左主干、分叉病變、多支病變的支架植入患者,醫生更傾向于應用氯吡格雷雙倍劑量,或者改用替格瑞洛,而在出血風險較高的患者,如高齡、腎功能不全或CRUSADE評分較高的患者,醫生更傾向于選擇常規劑量的氯吡格雷。

  對兩組患者進行了PCI術后1年的隨訪,主要終點為MACE,包括死亡、MI、卒中,次要終點包括主要終點的分終點、出血事件、ST。出血事件根據BARC標準定義[14]. ST根據ARC 2007標準定義[15]。所有統計分析均應用STATA 12.0進行,p <0.05認為具有統計學顯著差異。

  結果:

  共計984例接受PCI治療的CAD患者納入該回顧性研究(基因檢測組460例,常規治療組524例),均為中國北方人,兩組間在臨床特征、支架植入血管、支架洗脫藥物方面沒有顯著差異,在基因檢測組,有199例(43.26%)EM,208例(45.22%)IM(其中包括182例CYP2C19 *1/*2和26例CYP2C19 *1/*3), 53例(11.52%)PM(其中包括30例CYP2C19 *2/*2,5例CYP2C19 *3/*3,18例CYP2C19 *2/*3)。研究顯示,基因檢測組的主要終點事件發生率為3.70%,常規治療組為5.53%,無統計學差異(p = 0.173),與常規治療組相比,基因檢測組的次要終點事件,包括死亡(基因檢測組14例,常規治療組23例,p = 0.268)、心肌梗死(基因檢測組5例,常規治療組9例,p = 0.405)、卒中(基因檢測組5例,常規治療組3例,p = 0.589)、ST(基因檢測組4例,常規治療組9例,p = 0.245)和出血事件(基因檢測組56例,常規治療組60例,p = 0.725)的發生率也沒有顯著降低。

  討論:

  目前,隨著PCI技術的廣泛應用和不斷提高,CAD患者的預后已經得到了明顯改善,然而,PCI術后的ST仍然是比較棘手的問題,可以導致嚴重的心血管事件,而血小板的活化和聚集在其中起著最重要的作用[16],因此,安全、有效的抗血小板藥物治療對減少不良心血管事件的發生至關重要。作為最常用的抗血小板藥物,氯吡格雷已廣泛應用于ACS患者和PCI術后患者中[2,17],然而,研究表明,部分接受常規劑量氯吡格雷的患者仍然會出現不良心血管事件,因此人們越來越關注氯吡格雷抵抗和HTPR。

  作為一種前體藥物,氯吡格雷需要CYP進行轉化,代謝為活性產物,才能發揮其抗血小板作用。在消化道內吸收后,高達85%的氯吡格雷被羧酸酯酶-1水解為無活性的代謝產物,剩余的約15%被代謝為活性產物。在氯吡格雷代謝為活性產物的過程中,CYP2C19似乎起到了最重要的作用,而CYP2B6、CYP1A2、CYP3A/A5、CYP2C9等酶可能參與相對較少[18,19],因此,氯吡格雷的代謝過程可能與CYP的生物多態性相關。目前越來越多的研究證實,遺傳變異性是引起氯吡格雷抵抗的主要因素,在Ruben等人[20]進行的系統評價中提到,已有多項薈萃分析,評價了CYP2C19功能喪失等位基因與氯吡格雷臨床療效之間的相關性,然而,這些薈萃分析的結論并不一致。

  關于個體化抗血小板藥物治療,在臨床工作中,醫生通常根據患者的病情調整治療方案,例如,患者為穩定型冠心病還是ACS、患者是否同時合并其他疾。ㄈ缣悄虿、高血壓病、高脂血癥等)、是否存在復雜的冠狀動脈病變、是否存在出血風險等等,這種個體化抗血小板治療方案的制定通常比較主觀。與此同時,人們也在不斷研究一些實驗室檢查,用于指導個體化抗血小板治療,例如血小板功能檢測和基因檢測。

  在CYP2C19的基因多態性中,CYP2C19 *1為野生型基因,編碼正;钚缘腃YP2C19,而CYP2C19 *2(661G>A)和CYP2C19 *3(636G>A)屬于功能喪失等位基因。根據Lars Wallentin等進行了一項研究,納入了5148個受試者,發現攜帶任何功能喪失等位基因的ACS患者的30天心血管事件發生率高于非攜帶患者(5.7% vs 3.8%,p = 0.028),研究者認為,這是由于CYP2C19 *2和/或CYP2C19 *3等位基因攜帶者合成的酶的僅具有較低的活性[21]。根據Pettersen等人的報道,在氯吡格雷治療的患者中,與CYP2C19野生型(GG)患者相比,CYP2C19 *2(GA/AA)攜帶者的血小板反應性顯著增加[22]。Lee等人研究發現,在CYP2C19的基因多態性中,中/慢代謝型與腦血管疾病患者的氯吡格雷抗血小板活性降低有關[23]。同樣,Kreutz等人報道了CYP2C19 *2等位基因與氯吡格雷抗血小板作用降低和治療中血小板聚集率升高有關,而PON1的基因多態性似乎不是氯吡格雷治療效果的重要決定因素[24]。根據最近的一項隨機對照試驗,CYP2C19的基因分型和VerifyNew P2Y12血小板功能檢測均可用于優化抗血小板藥物治療[25]。

  本研究為一項臨床非隨機回顧性隊列研究,結果表明,基于CYP2C19 *2和CYP2C19 *3基因檢測指導的個體化抗血小板治療并不能改善PCI術后患者的預后,包括MACE、ST發生率和術后出血風險等,均未明顯獲益。該陰性結果可能與之前的很多相關研究相左,我們分析原因可能為:在之前的個體化抗血小板治療研究中,通常選擇給予常規劑量的氯吡格雷(75mg/d)作為對照組,而在試驗組中,HTPR患者通常更改為雙倍劑量的氯吡格雷(150mg/d)、替格瑞洛、普拉格雷,因此,試驗組的抗血小板治療強度勢必會強于對照組,此外,目前研究已經證實,替格瑞洛、普拉格雷等藥物對CAD患者的獲益大于氯吡格雷,所以,在比較兩組之間差異時,試驗組的獲益是來源于藥物差異本身,還是來源于個體化治療策略的選擇,往往不易鑒別。另外我們認為,在本研究中,未對入組患者進行基因型的限制,最終發現研究人群中氯吡格雷慢代謝患者的比例明顯偏低,因此真正有可能會因為基因型檢測而獲益的患者比例也偏低,這可能也是本研究得出陰性結論的原因之一。

  然而,本研究是一項回顧性研究,在對照組中,對抗血小板藥物治療策略的制定沒有限制,根據臨床經驗進行藥物選擇,在本研究進行期間(2012年3月至2015年8月,隨訪至2016年8月),普拉格雷未在中國上市,并且由于價格及醫保目錄的影響,替格瑞洛通常未作為首選,氯吡格雷仍然是一線P2Y12受體抑制劑,對于急診PCI患者,以及左主干、分叉病變、多支病變的PCI術后患者,醫生往往更加傾向于將氯吡格雷劑量加倍或更換為替格瑞洛,而對于高出血風險患者,比如高齡、腎功能不全、CRUSADE評分較高的患者,醫生往往更愿意選擇常規劑量的氯吡格雷治療。最終結果顯示,兩組患者的替格瑞洛使用比例并無統計學差異(常規組為14.89%,基因檢測組為11.52%,p = 0.121),提示兩組間抗血小板強度并無明顯差異,這也可能是為什么在本研究中CYP2C19基因檢測指導的個體化抗血小板治療得出陰性結論的原因。

  結論:

  從CYP2C19 *2&*3基因型分布來看,中國北方人中的氯吡格雷慢代謝者所占比例明顯低于正常代謝者,基于CYP2C19 *2&*3基因型檢測的PAPT策略對PCI術后的CAD患者所帶來的臨床獲益并不優于經驗性PAPT。

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