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家族性高膽固醇血癥易發心血管事件

2017-09-14 00:52:16醫學界
核心提示:嚴重家族性高膽固醇血癥患者有極高心血管疾病風險,心血管疾病發生幾率比一般人高20倍,這引起醫學的極大關注。

  9月8-11日,由國際罕見病與孤兒藥大會、罕見病發展中心、北京協和醫院共同舉辦的“第十二屆國際罕見病與孤兒藥大會暨第六屆中國罕見病高峰論壇”在北京隆重開幕。本文來自北京阜外心血管病醫院李建軍教授的演講,針對心內科罕見病——家族性高膽固醇血癥。

  1  FH的心血管事件幾率比一般人高20倍

  家族性高膽固醇血癥(FH)血脂譜以低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)顯著增高(純合子FH>13 mmol/L,雜合子FH>8 mmol/L)為表現,以早發冠心病(<55歲)為基本特征。

  嚴重FH患者有極高心血管疾病風險,心血管疾病發生幾率比一般人高20倍,這引起醫學的極大關注。第一部全球FH指南在2014年公布,是世界范圍內對其關注度的呼吁。

  FH臨床診斷最常用的是DLCN標準和Simon標準,中國常用的是DLCN標準,通過評分表中家族史、病史、體格檢查,LDL-C檢測、基因檢測來確診。發表于中國雜志的FH中國專家標準將診斷標準定義為:

  ? 成人:TC>7.8或LDL-C>4.9 mmol/L,患者或親屬黃色瘤;

  ? <16歲:TC>6.7 mmol/L,患者或親屬黃色瘤;

  ? 純合子FH:TC>16 mmol/L,患者或親屬黃色瘤;  

  李建軍教授稱,此標準還有待探討。

  2  中國FH發病率為3.9%,近一半有基因突變

  2016年一項研究首次報道了中國心肌梗死患者FH的檢出情況,研究來自北京阜外心血管病醫院,共納入1843例急性心肌梗死患者。結果顯示,根據DLCN標準,FH發病率為3.9%;若只統計早發MI患者(男性<55歲,女性<60歲)FH檢出率,則為7%。這告訴我們,當碰到早發心肌梗死患者時,要高度懷疑FH可能。

  中國FH患者的血脂管理現狀堪憂,該研究發現,被診斷為FH的患者中只有1.4%在使用他汀治療,且沒有一個患者的LDL-C<2.6 mmol/L。

  另一項研究納入8050例行冠狀動脈造影的患者,進行了FH相關基因表型研究,最終統計出FH發病率為3.5%,這些患者的基因突變率為49.6%。

  近年來,Lp(a)在FH合并冠心病中的作用備受關注。有研究顯示,合并冠心病和FH的患者,其Lp(a)水平明顯增高。提示Lp(a)未來可能成為重要的參考診斷指標。3

  純合子FH不經治療多活不過30歲

  純合子FH(HoFH)罕見但威脅生命,發病是因編碼LDL受體的兩個等位基因發生突變,部分由于其他等位基因突變。以往認為HoFH發病率為1/100萬,隨著技術提高,診斷率提高,認為發病率約為1/16-30萬。

  HoFH臨床特征是LDL-C>13 mmol/L、廣泛黃色瘤以及早發和進展性動脈粥樣硬化性心臟。ˋSCVD),詳細家族史是HoFH綜合性評價基礎。LDL-C界限值不是診斷的唯一標準,因為很多患者通常接受多重降脂治療,治療后LDL-C>8 mmol/L的界限值現在認為也已過時。

  不過黃色瘤和角膜弓對其診斷有重要意義,兒童出現皮膚或結節性黃色瘤,高度提示HoFH;出現角膜弓可增強對HoFH的診斷。另外,膽固醇在患者肌腱和關節沉積可導致肌腱炎和關節痛,罕見病例可在腦部、縱膈、臀部肌肉出現巨大異位膽固醇黃色瘤。

  HoFH需要與β-谷固醇血癥(植物固醇血癥)以及腦腱黃瘤病相鑒別。β-谷固醇血癥與HoFH表現相似,童年時血TC顯著升高,有肌腱和(或)結節性黃瘤及主動脈瓣狹窄并發癥,但并非一定發生ASCVD;β-谷固醇血癥有兩個重要特征是:血植物甾醇明顯升高(>30倍)及對節食和膽汁酸螯合劑或依折麥布治療反應好,20歲后并不持續升高。HoFH患者出現LDL-C水平明顯增高以及無神經、認知和眼部癥狀可與腦腱黃瘤病相鑒別。

  目前認為HoFH嚴重性取決于殘留LDL受體的活性,如不治療,多數患者LDL-C將明顯增高并于20歲之前進展為ASCVD,不經治療一般活不過30歲。

  治療上,早期是綜合控制高膽固醇血癥,起始耐受劑量他汀+依折麥布,效果不好可用血液凈化或PCSK9抑制劑(國內未上市);早期檢出其并發癥,重點關注冠狀動脈開口部閉塞和主動脈狹窄。北京阜外心血管病醫院建議加入普羅布考,有利于抑制主動脈瓣狹窄形成與發展,還能減輕或消退黃色瘤。

  存在進展性亞臨床動脈粥樣硬化或已存在ASCVD時,對于前者,理想目標值LDL-C是<2.5 mmol/L;對于后者,理想LDL-C是<1.8 mmol/L。

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